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随着“孤儿药之王”福泰制药吹响攻克iga肾病的冲锋号，这可能会再次在全球制药行业掀起巨浪。
今年4月，福泰制药以49亿美元的价格收购alpine，继诺华投入35亿美元收购chinok后，进一步关注肾脏和免疫系统疾病的布局。在alpine的众多管道中，具有iga肾病潜在最佳疗效的povetacicept无疑是今年下半年临床研究的核心资产。iga肾病又称贝格尔病，是一种原发性肾小球病，具有反复发作性肉眼或镜下血尿、肾小球系膜细胞增生、基质增多、iga沉积广泛等特点。长期以来，iga肾病对患者健康构成了严重威胁，但由于发病机制不明确，对该病的治疗方法相对匮乏，缺乏明确的诊断和治疗指南。随着“孤儿药之王”福泰制药吹响攻克iga肾病的冲锋号，这可能会再次在全球制药行业掀起巨浪。诺华是第一家在iga肾病全面布局的国际大型制药公司。2023年6月，诺华突然宣布以35亿美元的价格收购美国生物制药公司chinook，当天chinook股价暴涨58%。诺华之所以投入这么多，主要是因为chinook在临床后期看中了两种核心iga肾病新药。半年后，诺华再次补充iga肾病资产地图，宣布全资收购信瑞诺医药。虽然信瑞诺制药只成立了三年，但它是一家合资企业，由chinok和几位生命科学投资者共同成立。其核心资产包括两种临床开发药物，一种是内皮素a（eta）小分子拮抗剂atrasentan，另一种是抗april单抗zigakibart，都是治疗iga肾病的研究产品。诺华并不是唯一一个从iga肾病赛道上看到机会的人，今年4月福泰制药以49亿美元的价格收购了alpine。povetacicepttteptine的核心产品(alpn-303)是一种高效的b细胞活化因子（baff）并且增殖诱导配体（april）双拮抗剂。povetacicept通过二期临床研究发现，povetacicept在iga肾病方面表现出最佳的潜在疗效，预计今年下半年将启动三期临床研究。诺华和福泰制药之所以进入iga肾病赛道，是因为他们看到了机会。据弗若斯特沙利文报道，全球iga肾病患者人数从2015年的880万增加到2020年的930万，预计2030年将达到1020万。其中，中国是世界上最重要的iga肾病市场，2021年约有220万患者，预计到2030年将增加到240万人。iga肾病的发病率在不同种族/群体之间有很大差异。东亚血统的发病率最高，其次是高加索人，这在撒哈拉以南的非洲血统中相对罕见。iga肾病约占日本所有地方肾活检的40%，欧洲25%，美国12%，但中非不到5%。
图：iga肾病在全球原发性肾小球肾炎中的比例。来源：华创证券与庞大的患者基础形成鲜明对比的是，iga肾病一直缺乏有效的治疗方案。长期以来，该行业甚至没有发布与iga肾病相关的诊断和治疗指南。iga肾病赛道实际上在一正一反之间已经有了预期差。有共识，无手段iga肾病是一种危害很大的疾病，相当一部分病程是进展性的，导致慢性肾病(ckd)终末期肾脏病(esrd)重要原因。相关数据显示，约15%~40%的iga肾病患者在诊断后10年内发展为esrd。即使接受治疗，仍有30%以上的患者在发病20年后进展为esrd，近一半的患者在30年内发展为esrd，高达20%-40%的iga患者在诊断后10-20年内肾衰竭，这是我国年轻人肾衰竭的常见病因。更令人焦虑的是，iga肾病目前的发病机制并不明确，导致治疗缺乏针对性。经过长期总结，iga肾病的发病机制主要分为“四重打击”理论，即至少有四种不同的病理机制参与其发病。第一个打击是由遗传或环境因素引起的gd-iga1(半乳糖缺陷iga1)。这种异常抗体实际上是身体的抗原物质；第二个打击是在循环中产生gd-iga1的特异性抗体(主要是igg，少数为iga1)；第三个打击是形成含有gd-iga1的致病性免疫复合物；第四个打击是通过肾小球内皮细胞窗沉积在肾小球膜区的致病性免疫复合物，激活补体方法，启动肾小球损伤。
图:iga肾病“四重打击”理论来源:东吴证券。图:iga肾病“四重打击”理论来源:东吴证券。在此之前，kdigo(美国肾病基金会)2021指南被视为各国专业学者的“最大公约数”，是临床试验和实践证实后推荐给一线医生的最基本、最核心的指导方针，但中国长期缺乏共识指南。但就在4月，《中国原发性iga肾病管理与治疗专家共识》(《共识》)正式发布，国内肾病终于有了临床指南，为肾内科医生提供了临床指导。具体来说，共识强调优化支持治疗，基本药物治疗应在生活方式干预的基础上尽快使用。sglt2i除了acei/arb类药物外，还正式成为iga肾病的新基础药物，这为iga肾病的临床治疗提供了新的选择。同时，《共识》还结合中国的研究证据，在其他补充治疗方法、并发症管理、特殊人口管理等方面提出了更符合中国人口的治疗建议。这对促进我国原发性iga肾病标准化诊疗，帮助患者延缓疾病进展具有重要价值。
图：部分iga肾病药物研发管道，来源：华创证券。补体是一种补充免疫系统杀伤病原体和异常细胞的系统。它广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的蛋白质中。膜攻复合物可以通过一系列级联机制形成，杀死靶细胞/病原体。该系统可分为三类：经典的补体方式、补体替代方式和补体凝集素方式。正常情况下，补体是参与病原微生物和异常细胞损伤或清除的重要机制，但过度激活也会对身体本身造成政策器官和组织损伤。多重打击理论提示了iga肾病发生和发展的全过程。近年来，全基因组的相关研究(gwas)iga肾病易感基因位于补体活化的调节区。iga肾病补体系统的作用逐渐引起人们的关注。因子b抑制剂iptacopanan，研究进展迅速的补体抑制剂、抗masp-2单抗narsoplimaba、cemdisiramiramirc5蛋白rnai靶向治疗cemdisiramiram、依库珠单抗抗抗抗masp-2单抗cm338和抗c5单克隆抗体。iptacopan（lnp023）是诺华开发的第一种口服补充系统调节因子b靶向抑制剂，通过抑制b因子阻断旁路放大循环，减少尿液中的蛋白质（蛋白尿），预计将成为第一种可以延缓iga肾病进展到透析的靶向药物。masp-2是iga肾病治疗的另一个新目标，是补体系统凝集素通路中的效应酶和关键介体，凝集素通路是激活补体系统的主要通路之一，主要由组织损伤和微生物感染激活。抑制masp-2可能不会影响经典的补体方法，从而避免干扰其他免疫反应。目前进展最快的是omerosmasp-2单抗narsoplimab，已向美国fda提交了与造血干细胞移植相关的血栓性微血管疾病bla申请，正在进行iga肾病治疗的临床iii期试验。值得注意的是，康诺亚生物研发的cm338也是靶向masp-2的人源化高效拮抗抗体，目前已进入临床ii阶段。除补体研发路径外，去年2月，iga肾病领域迎来了首种非免疫抑制疗法。travere双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂由csl联合开发（deara）美国fda加速批准sparsentan上市。sparsentan阻断内皮素an（eta）受体和血管紧张素ii受体，防止肾小球硬化和系膜细胞增长，减少蛋白尿的产生。sparsentan给药36周的患者upcr减少了49.8%，iii期protect研究显示。云顶新耀license-in的耐赋康，聚焦国内市场（nefecon）去年在中国获批上市，是第一家布局iga肾病轨道的国内药企。2022年11月，荣昌生物泰其西普治疗iga肾病的美国临床iii期研究开始，国内临床iii期也在准备中。五一假期前，恒瑞医药1类新药shr-2173注射液获临床试验默示许可，适应症为iga肾病。此外，国内布局者还包括智康弘仁、翰森制药、星浩鹏博、海思科等。在极度不满足需求的情况下，iga肾病就像一个等待挖掘的富矿。然而，矿藏埋得足够深，目前仍无法窥探其全貌。
