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2024-05-26 01:31:01 来源：新华社

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适应环境胁迫的转录因子稳定细菌染色体三维构象。

■本报记者李晨。

在炎热的天气里，一杯甜果汁很快就会变质，有时还会产生酒精味。这很可能是一种“酿酒”细菌——运动发酵单胞菌，擅长将葡萄糖和果糖转化为乙醇。

然而，这种能够自然产生乙醇的“罪魁祸首”是科学家眼中的潜在股票——有资格成为酵母和大肠杆菌等底盘细胞，为人类制造大量化学品。

农业和农村部成都沼气科学研究所（以下简称沼气科学研究所）研究员何明雄团队分析了运动发酵单胞菌适应环境胁迫的染色体三维构象，揭示了原核生物中广泛存在的转录因子介导染色体三维构象及其调节抗逆基因表达以应对环境胁迫的分子机制。近日，《核酸研究》在线发表了研究论文。

论文审稿人认为，这是一个非常有趣的发现——化学分子和转录因子影响细菌染色体的三维构象，从而促进或抑制基因转录。本研究不仅为理解原核生物基因组结构与功能之间的关系提供了新的科学依据，也为工程菌株从三维基因组层面的理性设计奠定了基础。

细胞工厂“潜力股”：乙醇的天然细菌。

运动发酵单胞菌作为一种能将葡萄糖和果糖转化为乙醇的细菌，具有特殊的生理生化特性。论文通讯作者何明雄介绍，其产生乙醇的原因完全取决于其代谢途径中的特定酶系统。这些酶系统首先将碳源(如葡萄糖)转化为丙酮酸，并继续转化为乙醇和二氧化碳。

如果农林废弃物，如秸秆，可以转化为葡萄糖或果糖，然后用这种细菌处理，能否“方便”获得工业乙醇？

此外，研究发现，运动发酵单胞菌在食品、健康和医学领域也具有广阔的应用前景。

但秸秆等生物质资源结构致密，难以降解，难以利用。在转化过程中，需要预处理来释放葡萄糖和其他营养物质。但预处理产生的水解液含有乙酸、呋喃甲醛、酚类和盐类化合物等多种微生物发酵抑制剂。乙酸和呋喃甲醛是两种主要有毒副产物。

“这些抑制剂会大大降低微生物发酵的转化效率。何明雄说，如果能筛选出对抑制剂有抗性的菌株，就有望找到相关的抗性基因。

因此，七年前，何明雄团队的硕士生王伟廷开始筛选菌株突变，目标是筛选能够耐受这些抑制剂的抗逆菌株，即在胁迫环境中有效利用糖产生目标产物，抵抗这些抑制剂干扰的菌株。

通过基因组重组等技术，王伟廷终于选择了具有抗逆特性的运动发酵单胞菌株zm532，大大提高了其生物转化效率。

在获得耐受菌株后，研究小组希望进一步了解为什么这些菌株会产生抗逆性。他们使用了常用的分析方法，如基因组重测序、转录组学和蛋白质组学，但分析结果出乎意料——尽管其中一些基因与抗逆表相关，但仍无法完全解释抗逆表显著变化的机制。

传统手段“失败”踏上基因组三维结构探索之旅。

“在早期阶段，我们的团队使用基因组重测序技术和转录组学分析来揭示抗逆机制。论文第一作者、沼泽科学研究所博士陈茂表示，单核苷酸突变发生在运动发酵单胞菌抗逆菌株的基因组上（snp）以及片段插入和缺失等突变。

他们试图从与基因组突变相关的基因中找出抗逆表型的原因，但这些与突变相关的基因大多与抗逆无关。

2019年，博士生samina shabir开始分析转录组和蛋白组，试图挖掘关键调节因素，解释转录水平上的抗逆机制。然而，结果并不能解释表格发生巨大变化的原因。

“这些结果表明，在运动发酵单胞菌中，基因组突变与抗逆表型不匹配。何明雄说，在细菌中，基因组变异是适应胁迫环境的常见现象。“人们常认为这些突变会导致细菌抗逆表型的变化，但有时在一维层面，即基因水平，可能无法解释为什么这种表型会发生变化。”。

虽然人们已经知道，在真核生物中，基因组突变可能会改变染色体的三维结构，导致癌症和其他疾病，但人们仍然对原核生物中基因组突变与染色体结构的关系知之甚少。

染色体构象是染色体在三维空间中的组织和排列，包括染色体的折叠、染色体区域之间的相互作用等。这些高级结构对基因的表达和调节有重要影响。

受真核生物三维基因组学相关研究的启发，何明雄团队假设基因组突变是否会导致染色体三维结构的变化，从而导致反向表型的发生。因此，基因组学、转录组学、蛋白质组学等一维二维技术等传统方法很难找到反向表型背后的机制。

2020年，正在攻读博士学位的陈茂踏上了探索三维基因组结构的旅程，试图验证关键调节因素的功能，分析三维基因组的动态变化，揭示抗逆调节的分子机制。

加快“细胞工厂”选育进程。

基因组突变和环境胁迫(如乙酸和呋喃甲醛)如何影响运动发酵单胞菌的三维染色体构象？

第一作者、沼科研究所副研究员吴波介绍，在三维基因组研究中，dna一维水平上几百kb的位点之间的相互作用通常被称为长距离相互作用，而距离几十kb甚至更小的相互作用则被称为短距离相互作用。

“我们的研究发现，基因组突变只改变了局部短距离互作；当乙酸和呋喃甲醛受到威胁时，不仅改变了长距离互作，也改变了短距离互作。这些短距离互作构成染色体结构域，是染色体三维构象的基本结构单元。”吴波说。

他们进一步分析了结构域的边界特征，并发现了铁吸收和调节蛋白质的重要转录因素（fur）家族。在运动发酵单胞菌中，调节蛋白家族还包括锌吸收和调节蛋白（zur）。“如果去除这两种相关基因，会严重影响抗逆乙酸和呋喃甲醛的表面。”陈茂说。

何明雄解释说，细菌的转录因子对细菌适应逆境至关重要，因为这些蛋白质可以调节一系列的基因表达，从而影响细菌的生理代谢过程。过去，研究主要关注转录因子的主要功能——调节基因表达，从一维层面阐述了这些调节的重要性。但转录因子结合在染色体上调节基因表达，可能会影响三维构象。

他说：“我们的研究不仅表明转录因子具有调节基因以适应环境的能力，而且保持了染色体三维构象的稳定性。何明雄说，这是第一次证实细菌中的全球转录因子具有调节染色体三维构象的能力。

本研究从新的角度解释了核心分子生物学问题“结构决定功能”，揭示了抗逆表形成的分子机制，为理解原核生物基因组结构与功能之间的关系提供了新的科学依据。

何明雄强调，对抗逆分子机制的分析有利于对菌株的直接理性设计。所谓理性设计，是基于对微生物学、代谢途径和基因组学的深入理解，通过精确设计和调节微生物的基因组、代谢途径或生理特征，实现具体的育种目标。从染色体结构的角度来看，关注染色体相互作用对理性设计的影响，可以提高表面进化的效率。

“我们的研究还处于初级阶段，未来我们将积极探索三维基因组在合成生物学中的应用。何明雄说，如果我们了解运动发酵单胞菌的抗逆机制，有望有效利用秸秆等农林废弃物，甚至开发新的“细胞工厂”。